Inzulin: kémiai természet, szekréciós szabályozás, hatásmechanizmus, szerep az anyagcserében

Az inzulin gyakorlati elszigeteltsége a Toronto Egyetem F. Banting és C. Bestu tudósai közé tartozik. Tiszta formájában 1922-ben szerezték be. a hasnyálmirigy-szigetek alkoholos kivonataiból. Az inzulin egy kétláncú polipeptid, amely 51 aminosavmaradékot tartalmaz. Az A-lánc 21 aminosav-maradékot, B-láncot tartalmaz - 30. Mindkét lánc diszulfidhidakkal kapcsolódik a B7 és A7, B19 és A20 pozíciókban lévő ciszteinmaradékokhoz. Az inzulin tömege 5700, az oldatban az inzulin könnyen társítható, izológiai dimerek képződnek, és bizonyos körülmények között nagyobb oligomerek.

A proinsulin mRNS-nek a sejtmentes fehérje-szintézis rendszerekben történő transzlációjának terméke a preproinsulin nevű polipeptid. A preproinsulin molekula 110 aminosavból áll és M = 11,500. A preproinsulin élettartama körülbelül 1 perc. A 24 aminosavból álló szignálpeptid hasítása után a preproinsulin molekula proinsulin molekulává alakul. Az utóbbit mikrobuborékok formájában szállítják a ciszternákon át a Golgi komplexumba, ahol a szekréciós vezikulumok "csomagolása" történik. A proinsulin polipeptidlánc 86 aminosav-maradékot tartalmaz, M = 9000. A cinkkel való kölcsönhatás esetén a proinsulin M = 54000 komplexeket képez, amelyek mindegyikben két cinkatomot tartalmazó hexamerek. A cinkkel vagy anélkül képződő proinsulin kristályokat is képezhet.

A Golgi-komplex szekréciós granulátumában a proinsulin inzulinná alakul. Ez egy illékony reakció, amely 30-60 percet igényel. Úgy véljük, hogy az inzulin képződése a proinsulinból nemcsak a Golgi komplexben, hanem az újonnan kialakított szekréciós granulákban, vagy a „progranulákban”, amelyek elhagyják a Golgi komplexet, és a sejt citoplazmájában helyezkednek el. Ezekben a granulátumokban inzulin keletkezik proinsulinból több órán keresztül.

inzulin

Az inzulin, amely a hasnyálmirigy-szigetek nevéből származott (latin-sziget-sziget), volt az első fehérje, amelynek elsődleges szerkezetét 1954-ben F. Sanger fedezte fel (lásd 1. fejezet). Tiszta inzulint kaptunk 1922-ben, miután F. Banting és C. Best hasnyálmirigy-szigetek kivonataiban detektálták. Az 51 aminosav-maradékot tartalmazó inzulinmolekula két polipeptidláncból áll, amelyek két ponton kapcsolódnak diszulfidhidakkal. Az inzulin és elődje, a proinzulin szerkezetét az 1. fejezet tartalmazza (lásd 1.14. Ábra). Jelenleg a 21 tagú peptidet az A-inzulin lánc és a 30 aminosavmaradékot tartalmazó B-lánc által jelzett peptid jelöli. Számos laboratóriumban az inzulin kémiai szintézisét is elvégezték. A humán inzulinhoz legközelebb eső szerkezete a sertés inzulin, amely a 30-as pozícióban lévő treonin helyett a 30-as pozícióban láncszalagot tartalmaz.

Nincs különbség az inzulin aminosav-szekvenciájában a különböző állatoktól. Az A lánc aminosav-összetételében az inzulinok különböznek a 8–10.

A modern fogalmak szerint az inzulin bioszintézisét a hasnyálmirigy-szigetek β-sejtjeiben végezzük előpreparinájából, amelyet először D. Steiner izolált 1966-ban.. A proinsulint egyetlen polipeptidlánc képviseli, amely 84 aminosavmaradékot tartalmaz; nincs biológiai, azaz hormonális aktivitás. A hasnyálmirigy-szigetek mikroszómás p-sejtfrakcióját a pro-inzulin szintézis helyének tekintjük; az inaktív proinsulin aktív inzulinná történő átalakítása (a szintézis legjelentősebb része) akkor fordul elő, amikor a proinsulin részleges proteolízissel (a polipeptidlánc C-terminálisából 33 aminosav-maradékot tartalmazó peptid hasítása) a szekréciós granulátumokba kerül. ). A C-peptid hosszúsága és elsődleges szerkezete nagyobb változást mutat az állatok különböző fajaiban, mint az A és B inzulin láncok szekvenciája. Megállapítást nyert, hogy az inzulin kezdeti prekurzora a preproinsulin, amely a proinsulin mellett az úgynevezett vezetőjét vagy szignálját tartalmazza az N-terminálison, amely 23 aminosavból áll; egy proinsulin molekula kialakulása során ezt a szignálpeptidet egy speciális peptidáz hasítja. Ezután a proinzulin molekula részleges proteolízisen megy keresztül, és a tripszinszerű proteináz hatására két bázikus aminosavat osztunk le a C peptid N- és C-terminálisából, illetve Arp-Arg és Lys-Arg dipeptidekből (lásd 1.14. Ábra). Azonban az enzimek jellege és a fontos biológiai folyamat finom mechanizmusai - az aktív inzulinmolekula kialakulása - nem teljesen tisztázott.

A proinsulinból szintetizált inzulin számos formában létezhet, amelyek biológiai, immunológiai és fizikai-kémiai tulajdonságaikban különböznek. Az inzulin két formája van: 1) szabad, kölcsönhatásba lép a kristályos inzulinra kapott antitestekkel, és stimulálja a glükóz felszívódását izom- és zsírszövetben; 2) az antitestekkel nem reagál, és csak a zsírszövet ellen hat. Jelenleg az inzulin kötött formájának létezése bizonyított, és lokalizációját a szérumfehérje frakciókban állapították meg, különösen a transzferrin és az α-globulin területén. A kötött inzulin molekulatömege 60 000 és 100 000 között van, továbbá az úgynevezett inzulin forma, amely az előző kettőtől eltérően számos fizikai-kémiai és biológiai tulajdonságban különbözik, ami közbenső helyzetben van, és a szervezet gyors, sürgős inzulinigényére adott válaszként jelentkezik.

Az inzulinszintézis fiziológiai szabályozásában a domináns szerepet játszik a vérben lévő glükóz koncentrációja. Így a vércukorszint növekedése növeli az inzulin szekréciót a hasnyálmirigy-szigeteken, és a tartalom csökkenése ellenkezőleg lassítja az inzulinszekréciót. Ez a jelenség a visszacsatolás típusa szerint a vér glükóz szabályozásának egyik legfontosabb mechanizmusa. Az inzulin szekréciót az elektrolitok (különösen a kalciumionok), az aminosavak, a glukagon és a szekretin is befolyásolják. Bizonyíték van a cikláz rendszer szerepéről az inzulin szekrécióban. Feltételezzük, hogy a glükóz az adenilát-cikláz aktiválásának jeleként működik, és az ebben a rendszerben képződött cAMP az inzulin szekréció jeleként működik.

Az inzulin elégtelen szekréciója (pontosabban az elégtelen szintézis) esetén egy speciális betegség, cukorbetegség alakul ki (lásd 10. fejezet). A klinikailag kimutatható tünetek (poliuria, polidipszia és polifágia) mellett a cukorbetegséget számos specifikus anyagcsere rendellenesség jellemzi. Így a betegek hiperglikémiát (a vér glükózszintjének emelkedését) és a glikozuriát (a glükóz kiválasztását a vizeletben, amelyben általában nincs jelen). Az anyagcsere-rendellenességek közé tartozik a májban és az izmokban fellépő fokozott glikogén-lebontás, a fehérjék és zsírok bioszintézisének lelassítása, a szövetekben a glükóz-oxidáció sebességének csökkentése, negatív nitrogénegyensúly kialakítása, a koleszterinszint és más lipidek emelkedése a vérben. A cukorbetegségben fokozzák a zsírok mobilizálását a raktárból, szénhidrátok szintézisét aminosavakból (glükoneogenezis) és a keton testek túlzott szintézisét (ketonuria). Miután az inzulint a betegbe injektálták, ezek a rendellenességek általában megszűnnek, de a hormon hatása időben korlátozott, ezért folyamatosan be kell lépnie. A cukorbetegség klinikai tüneteit és anyagcsere-rendellenességeit nemcsak az inzulinszintézis hiánya magyarázza. Bizonyíték van arra, hogy a diabetes mellitus második formája, az úgynevezett inzulin-rezisztens molekuláris hibák előfordulnak, különösen az inzulin szerkezetének megsértése vagy a proinsulin inzulinra történő átalakulásának megsértése. A cukorbetegség ilyen formájának kialakulásának alapja gyakran a célsejtek receptorai azon képességének elvesztése, hogy az inzulin molekulához kötődjön, amelynek szintézise megsértették, vagy a mutáns receptor szintézise (lásd alább).

Kísérleti állatokban az inzulin bevezetése hipoglikémiát (vércukorszint csökkenést) okoz, az izomglikogén tárolók növekedését, az anabolikus folyamatok növekedését, valamint a glükóz kihasználtságának növekedését a szövetekben. Ezen túlmenően az inzulin közvetített hatással van a vízre és az ásványi anyagcserére.

Az inzulin hatásmechanizmusa nem teljesen teljesen megfejthető, annak ellenére, hogy az inzulin és a test anyagcsere-folyamata közötti szoros és közvetlen kapcsolat létezik. Az „egységes” elméletnek megfelelően az inzulin minden hatását a hexokináz enzim glükóz metabolizmusára gyakorolt ​​hatása okozza. Az új kísérleti adatok azt mutatják, hogy az inzulin amplifikáció és az olyan folyamatok stimulálása, mint az ionok és az aminosavak szállítása, a transzláció és a fehérje szintézis, a génexpresszió stb. Ez volt az alapja az inzulin hatásának több mechanizmusának feltételezésére.

Ábra. 8.1. Inzulin receptor (rendszer). Két α-lánc a sejtmembrán külső felületén és két transzmembrán p-láncon. Az inzulin α-láncokhoz való kötődése a tirozinmaradékok autofoszforilációját váltja ki β-láncokban; ezután az aktív tirozin kináz domén részt vesz az inaktív célfehérjék foszforilációjában a citoszolban.

A legvalószínűbb jelenleg a szinte minden fehérje hormon, köztük az inzulin primer hatásának membrán lokalizációja. Bizonyítékot kaptunk egy specifikus inzulinreceptor létezéséről a szervezet majdnem minden sejtjének külső plazmamembránján, valamint egy inzulin-receptor komplex kialakulásával. A receptor prekurzorként - egy polipeptidként (1382 aminosav-maradék, móltömeg 190000) szintetizálódik, amely tovább oszlik α és β alegységekbe, azaz a szubsztituensekbe. heterodimeren (az a képletben)22) diszulfidkötésekkel összekapcsolva. Kiderült, hogy ha a α-alegységek (móltömeg 135000) szinte teljes egészében a biomembrán külső oldalán helyezkednek el, az inzulinsejtkötés funkcióját végezve, akkor a β-alegységek (mol. 95000) egy transzmembrán fehérje, amely a jelátalakítás funkcióját végzi (8.1. ). Az inzulin receptorok koncentrációja a felszínen eléri a 20.000 sejtet, és felezési ideje 7-12 óra.

Az inzulinreceptor legérdekesebb tulajdonsága, amely különbözik a fehérje és a peptid természetének minden más hormonreceptorától, az a képessége, hogy autofoszforilálódik, azaz amikor a receptor maga rendelkezik protein-kináz (tirozin kináz) aktivitással. Amikor az inzulin kötődik a receptor α-láncaihoz, a β-láncok tirozin-kináz aktivitását a tirozinmaradékok foszforilációja aktiválja. Az aktív β-láncú tirozin-kináz viszont a protein-kinázok, különösen a membrán- vagy citoszolikus szerin- vagy treonin-kinázok foszforilezésének és defoszforilációjának kaszkádját indítja el. protein-kinázok és célfehérjék, amelyekben a szerin és treonin OH-csoportjai foszforilálnak. Ennek megfelelően a sejtaktivitás változásai, különösen az enzimek aktiválása és gátlása, a glükóz transzport, a nukleinsavak és fehérjék polimer molekuláinak szintézise stb. Hangsúlyozni kell azonban, hogy az inzulin-receptor komplextől a sok intracelluláris folyamathoz vezető jelátviteli útvonalak finom molekuláris mechanizmusai még nem ismertek. Számos intracelluláris második hírvivő, különösen a ciklikus nukleotidok, a foszfatidilinozitok származékai, stb. Részt vehetnek az ilyen eljárásokban, továbbá nem zárható ki az inzulin intracelluláris mediátorának vagy közvetítőjének (egy speciális intracelluláris receptor), amely szabályozza a gén transzkripciót és ennek megfelelően az mRNS szintézist. Úgy véljük, hogy az inzulin hatása és a génexpresszió szabályozásában vagy a specifikus mRNS transzkripciójában való részvétel azzal magyarázható, hogy szerepet játszik az ilyen alapvető életfolyamatokban, mint a magasabb organizmusok embriogenezisében és sejt-differenciálódásában.

Gyógyszerkönyv 21

Kémia és kémiai technológia

Inzulin kémiai jellege

Az inzulin keletkezik Langerhans szigetei sejtjeiből elődjéből, proinsulinból. Kémiai jelleggel fehérje. Az inzulin molekula két polipeptidláncból áll, amelyekben 51 aminosav van. A polipeptid láncokat két ponton diszulfidhidak kötik össze. Az inzulin szinte minden, a fehérjére jellemző színreakciót ad. [C.176]

A biológiai kémia fejlődése új, a biokémiai szempontból szorosan összefüggő tudományágak létrehozásához vezetett. Így a molekuláris biológia, a gén és a sejttechnika gyorsan fejlődik. Jelenleg elérhetõk a genetikai anyag szintetizálásának feladatai és beágyazása a sejt örökletes készülékébe. Mikrobák segítségével lehetséges az emberekre jellemző fehérjék és szabályozók szintetizálása, mint például az inzulin vagy az interferon. A biológiai rendszer alkotórészeinek kémiai természetére vonatkozó alapvető információ a rendszer több szintjére irányított biomedicinális hatást biztosít: 1) Az emberi testben fejlődő kórokozó mikroorganizmusokra káros anyagok létrehozása alapvető fontosságú volt. Az antibiotikumok megszerzése, a hatásmechanizmusok feltárása, a szintézis és a módosítási módszerek kifejlesztése lehetővé tette számos betegség leküzdését, beleértve a fertőzőket is. A legszembetűnőbb példa a penicillin antibiotikumok egész sorának létrehozása. Penicillin és analógjai, amelyek a baktériumok falába ágyazódnak, megakadályozzák azok növekedését, és nem befolyásolják az emberi test sejtjeit. Sok antibiotikum gátló hatása a fehérje bioszintézisének folyamatára baktériumokban [c.198]

Az inzulin kémiai jellege és hatása az anyagcserére. [C.98]

Kémiai természet és inzulin bioszintézis [c.187]

Kémiai természetükből adódóan a hormonok két csoportra oszthatók: az aminosavak és a hozzájuk kapcsolódó vegyületek (adrenalin, tiroxin), polipeptidek és fehérjék (inzulin, elülső hipofízis hormonok) egy csoportba tartoznak. A hormonok második csoportja a nemi mirigyek és a mellékvesekéreg által választott szteroidok. A szteroid hormonok szabályozzák az anyagcserét, a növekedést, az érést, az öregedést és a szaporodást, befolyásolják a test teljesítményét és ellenállását. Az ilyen változatos jelenségek, mint a hajnövekedés és a hajhullás, a férfiak izomereje, a nők emlőmirigyeinek fejlődése, a halak és a madarak szexuális színezése stb., Függ biológiai hatásuktól. [C.188]

Kémiai szerkezet - fehérje és peptid hormonok (inzulin, glukagon, parathormone, vasopressin, kalcitonin, stb.), Aminosavszármazékok (adrenalin, tiroxin), szteroid hormonok (kortizol, aldoszteron, tesztoszteron stb.). [C.104]


A nagyszámú vizsgálat ellenére az inzulin hatásának tisztán kémiai aspektusa nem tisztázott. Általában úgy vélik, hogy a hormon hatással van az összes szövet plazmamembránjára, és észrevehető változásokat okoz a permeabilitásban, ami a glükóz, különböző ionok és egyéb anyagok felszívódásának növekedéséhez vezet. Az ilyen áteresztőképesség változásai az inzulin erős hatását okozhatják a bioszintézis legfontosabb folyamataira, különösen a glikogén, lipidek és fehérjék szintézisének növekedésére. Ugyanakkor a katabolizmus folyamatai elnyomnak, és a katabolikus enzimek, például a glükóz-6-foszfatáz aktivitása csökken. Az inzulinhatás megértésének kulcsa tisztázhatja a másodlagos közvetítő természetének kérdését, hasonlóan a cAMP hatására. Javasolták, hogy a cAMP az inzulin másodlagos közvetítője, de valószínűbb, hogy valamilyen ion képes végrehajtani ezt a szerepet, esetleg K +. [C.505]

Az elmúlt években kifejlesztett szelektív hidrolízis, elválasztás és azonosítás módszerei új lehetőségeket nyitottak meg a polipeptidek és fehérjék szerkezetének kémiai vizsgálatára. Mint már említettük, ezek a természetes termékek közé tartoznak a különböző anyagok, antibiotikumok, hormonok, toxinok, enzimek. vírusok, szálak stb. Bár rövid idő alatt nagy előrelépés történt a különböző természetes termékek szerkezetének meghatározásában, a fehérjék kémiai szerkezetének meghatározására irányuló munkát nagymértékben bonyolítja makromolekuláris jellege. A polipeptidekben és a fehérjékben lévő aminosavak szekvenciájának vizsgálata az aminosavak sajátos csoportjainak jelenlétét mutatja. Például az ACTH-ban lévő hét bázikus aminosavból négy a szomszédságban található, és mind a hét az aminosavból álló 14 aminosav szekvenciájában van jelen, ebben a hormonban három aminosav, három pedig egymás szomszédságában van. A ribonukleáz esetében három szerin maradék és három alanin maradék található egymás mellett, három aromás aminosav található az inzulinban. Számos enzim esetében - trombin, tripszin, kimotripszin és foszfo-glukomutáz - azonos aminosav-szekvencia jelenlétét figyelték meg. Megjegyezzük, hogy bizonyos tripeptidek fontos szerepet játszanak a proteolitikus enzimek szerkezetében és hatásmechanizmusában [160]. Jelenleg a hormonok és enzimek pontos molekuláris hatásmechanizmusára vonatkozó ismereteink korlátozott jellegéből adódóan csak három vagy más aminosavcsoport jelentését feltételezhetjük. Az aminosavak egyes szekvenciáinak a különböző vegyületek funkcióival való kapcsolatának kérdését csak a kísérleti anyag felhalmozódása esetén lehet tisztázni. Úgy tűnik tehát, hogy a természetes vegyületek hatásmechanizmusát molekuláris szinten jelentősen jobban meg lehet érteni. [C.418]

A cukorbetegek egy hormon inzulint kapnak, amely kémiai természetéből adódóan fehérje. Magyarázza el, miért adják be intravénásan, és nem az élelmiszerrel. [C.373]


A modern fogalmak szerint az inzulin-bioszintézist a hasnyálmirigy-szigetek 3 sejtjében végzik a proinzulin prekurzorából, amelyet először D. Steiner izolált 1966-ban. Jelenleg nemcsak a proinsulin elsődleges szerkezete tisztázódik, hanem a kémiai szintézisét is elvégzik (lásd 1.14. Ábra).. A proinsulint egyetlen polipeptid-lánc képviseli, amely 84 aminosav-maradékot tartalmaz, és nincs biológiai, vagyis a biológiai, vagyis hormonális aktivitás. A hasnyálmirigy-szigetek 3 sejtjének mikroszóma-frakciója a proinsulin szintézis helyének tekinthető, az inaktív proinsulin aktív inzulinra (a szintézis legjelentősebb részévé) alakul át, amikor a proinsulin részleges proteolízissel (a polipeptid C-terminálisán lévő 33 aminosavból álló peptid hasítása) a szekréciós granulátumokba kerül. megkapta a csatlakozó peptid vagy a C-peptid-da nevét. A C-peptid hosszúsága és elsődleges szerkezete nagyobb változást mutat az állatok különböző fajaiban, mint az A és B inzulin láncok szekvenciája. Megállapítást nyert, hogy az inzulin kezdeti prekurzora a preproinsulin, amely a proinsulin mellett az úgynevezett vezetőjét vagy jelét, az N-terminális szekvenciáját tartalmazza, amely a proinsulin molekula kialakításában 23 aminosavmaradékot tartalmaz, ezt a szignálpeptidet egy speciális peptidáz hasítja. Továbbá, a proinsulin molekula szintén részleges proteolízisen megy keresztül, és a tripszinszerű proteináz hatására két bázikus aminosavat hasítanak el a C-peptid N- és C-terminálisánál, az áprilistól áprilisig és a Liz-Apr dipeptidekhez (lásd 1.14. Ábra). Azonban az enzimek jellege és a fontos biológiai folyamat finom mechanizmusai - az aktív inzulinmolekula kialakulása - nem teljesen tisztázott. [C.268]

Néhány mirigy felszabadítja az általuk előállított anyagokat a vérbe. Az ilyen mirigyeket endokrin mirigyeknek nevezik, és az általuk felszabaduló termékeket, amelyek a véráramba kerülnek, és erős hatással vannak az egész testre, hormonoknak nevezik. A hormonok között vannak olyan anyagok, amelyek egyszerű kémiai szerkezettel rendelkeznek, de vannak olyan anyagok, amelyek a fehérjék csoportjába tartoznak. Példa a fehérje hormonokra az inzulin - olyan anyag, amelynek hiánya a szervezetnek súlyos betegsége - cukorbetegség vagy cukorbetegség, amelyben a szervezet általában nem képes szénhidrátokat felszívni, és a glükóz formájában vizelettel ürül. [C.303]

A kémiai természetű hormonokat két csoportra osztjuk, ugyanezen csoportba tartoznak az aminosavak és a kapcsolódó vegyületek (adrenalin, tiroxin), fehérjék és polipeptidek (inzulin, az agyalapi mirigy elülső hormonjai). A második csoportba tartoznak a szteroid hormonok (nem és a mellékvesekéreg). [C.183]

A lecke célja a hormonok kémiai természetéről és az anyagcsere hormonális szabályozásának mechanizmusairól szóló ötletek megszilárdítása. Ismerje meg az újonnan diagnosztizált diabetes mellitusban szenvedő betegek napi inzulinadagjának kiszámításának módját. [C.388]

A fehérjék kémiai egyedisége vagy fajspecifitása szerológiai eszközökkel könnyen kimutatható. Ha egy állatot (például nyúlat) idegen fehérjével (antigénnel) injektálunk a vérbe, akkor a szervezetben specifikus antitesteket termelnek, amelyek globulinszerű fehérjék, és főként a vérszérum fehérjék γ-globulin frakciójában találhatók. Az antigének és antitestek kölcsönhatásba lépnek egymással, hogy kicsapódást (csapadékot) képezzenek, ami megfigyelhető egy idegen fehérje (immunizált állat), ugyanazon fehérje (antigén) hozzáadásával a véráramba injektált állat vérszérumához. Az üledék kialakulását csapadékreakciónak nevezik. Ez a reakció nagyon finom, és lehetővé teszi a fehérjék tulajdonságainak feltárását, amelyek kémiai vizsgálatuk során szembetűnőek. Például a lovak, juhok és kutyák vérében a hemoglobin alapos kémiai vizsgálata nem mutat semmilyen sajátosságot a kémiai szerkezetükben. Eközben ezeknek a hemoglobineknek a nyúl vérébe történő bevezetésével mindegyikükre specifikus antitestek képződnek. Néhány fehérje azonban ismert, hogy szinte nem okoznak antitesteket. A szarvasmarha endokrin mirigyéből izolált fehérje hormonok (inzulin, hipofízis hormonok stb.), Amikor az emberek (és az állatok) vérébe kerülnek, gyakorlatilag nem okoznak antitestek képződését. Feltételezhető, hogy az állati hormon fehérjék és a humán hormonfehérjék szerkezetében a kémiai különbségek olyan kicsi, hogy nem mindig szerológiailag kimutathatók. Ez a körülmény nagy gyakorlati jelentőséggel bír, mivel lehetővé teszi, hogy a hormonfehérjék széles körben használhatók legyenek az orvosi gyakorlatban, anélkül, hogy attól félnének, hogy csapadékreakciót okoznak, amikor az emberi testbe visszük be. [C.38]

Végül, a polipeptidlánc negyedik tulajdonsága, hogy magját, amely -NH-OT-CO fragmensekből épül fel, különböző kémiai természetű oldalláncok veszik körül, amint azt az inzulinmolekula fragmens szerkezetének figyelembevételével láthatjuk (lásd 5. oldal).. [C.51]

Mindezekből következik, hogy a biológiai fehérjeszintézis területén a legfontosabb felfedezések a jövő kérdése. Bármi legyen is a peptidkötések kialakulásának enzimmechanizmusa, nyilvánvaló, hogy ez csak egy része a fehérjék képződésének általános rendszerének. Végül is lehet például az erők, amelyek biológiai szempontból olyan fontos fehérjéket adnak, mint enzimek vagy hormonok, jellegzetes fizikai, kémiai és fiziológiai tulajdonságaik. A denaturált inzulin molekula, bár ez [c.78]

Kémiai természet Az inzulin egy fehérje (6000 molekulatömeg), ez az első fehérjehormon, amelynek kémiai jellege megfejthető. Az inzulin molekula 2 polipeptidláncból - monomerekből épül fel, amelyekből az A lánc 21 aminosav maradékot és B láncot - 30 aminosav maradékot tartalmaz. A polipeptid láncokat ciszteinmolekulák szulfhidrilcsoportjai miatt diszulfid hidakkal összekapcsoltuk. Az A és B polipeptidláncokban az aminosavak elrendezését Sanger teljesen dekódolja, és 1963-ban más szerzők elvégezték az inzulin szintézisét. [C.95]

Első kísérleteiben a nukleinsav kitermeléséről körülbelül egy évszázaddal ezelőtt kimutatták, hogy az eukarióta magokban a negatív töltésű DNS komplexben van, és a pozitív töltésű bázikus fehérjék megközelítőleg azonos tömegű. A század elején végzett munkájában Kossel nemcsak a DNS kémiai összetevőinek természetét állapította meg, hanem a DNS-hez kapcsolódó fő fehérjék összetételét is megállapította. Ezek közül a fehérjék közül a legfontosabbak a hisztonok, amelyek 50-200 aminosav hosszúságú polipeptid láncok. A hisztonok pozitív töltése az arginin, a lizin és a hisztidin három bázikus aminosavának magas tartalmának köszönhető, amelynek oldalláncaiban van egy második aminocsoport (15. ábra), arányuk az összes hiszton közel 25% -át teszi ki. Érdekes összehasonlítani a hisztonokban lévő esszenciális aminosavak magas tartalmát a táblázatban bemutatott különböző fehérjék aminosav-összetételére vonatkozó adatokkal. A 2. ábrán látható, hogy a bázikus aminosavak mindössze 8-12% -át képezik a fehérjék, mint például a β-galaktozidáz, az E. oli triptofán-szintáz A-polipeptid és a szarvasmarha-inzulin aminosav-maradékainak. A DNS és a hisztonok közötti kölcsönhatás a kromoszómában valószínűleg a polinukleotidlánc foszfátcsoportjai és a polipeptidlánc oldalsó aminocsoportjai közötti ionos kötések kialakulásának köszönhető. A DNS és a hisztonok a legtöbb kromoszóma teljes tömegének körülbelül 3-át teszik ki, a maradékot általában nem hiszton fehérjék és RNS-nek tulajdonítják. [C.498]

Fruktóz vagy gyümölcs, gyümölcs vagy mézcukor széles körben elterjedt a természetben. Különösen gazdag az almákban és a paradicsomban, valamint a méh mézben, amely majdnem fele fruktózból áll. A hagyományos cukorral összehasonlítva (amely fruktózt is tartalmaz, de kevésbé édes glükózt tartalmazó kémiai vegyület formájában) a fruktóz kellemesebb ízű, és a szakmai terminológia szerint a fruktóz mézes ízű, és a rendszeres cukor cukros. 60-70% -kal édesebb, mint a cukor, és kevesebbet fogyasztanak, ami azt jelenti, hogy a termék kalóriatartalma is kisebb lesz. Ez a táplálkozási táplálkozás szempontjából fontos. A cukorbetegek a glükóz és a táplálékcukor kivételével fruktózt fogyaszthatnak, mivel a cukor fruktózzal való helyettesítése jelentősen csökkenti a cukorbetegség valószínűségét. Ez azért van, mert a fruktóz felszívódása nem kapcsolódik az inzulin átalakulásához. Ezenkívül kevesebb fogbetegséget okoz, mint a cukor. Glukózzal elegyítve a fruktóz nem kristályosodik (nem cukrozott), ezért széles körű alkalmazást talált a fagylalt, cukrászda stb. Gyártásában. [C.19]

A szinte minden ismert hormon kémiai jellegét részletesen ismertették (beleértve a fehérje és a peptidhormonok elsődleges szerkezetét), de eddig nem alakítottak ki általános elveket a nomenklatúrához. A sok hormon kémiai neve pontosan tükrözi kémiai szerkezetüket és nagyon nehézkes. Ezért gyakrabban használt triviális nevek a hormonok. Az elfogadott nómenklatúra jelzi a hormon forrását (például az inzulin - a latinul. Insula - sziget), vagy tükrözi annak funkcióját (például prolaktin, vazopresszin). Néhány hipofízis hormon (például luteinizáló és follikulus-stimuláló), valamint minden hipotalamusz hormon esetében új munkanéveket fejlesztettek ki. [C.250]

A cukorbetegség nagyon gyakori betegség, és a cukorbetegek aránya a fejlett országokban magasabb (ami a húsfogyasztás növekedésével jár). Ezért a modern biológia és az orvostudomány egyik sürgős problémája az inzulin biológiai hatásának vizsgálata és a cukor metabolizmusának a szervezetben való szabályozásának lehetősége. > Általában a szarvasmarha hasnyálmirigyéből származó állatokból származó inzulint cukorbetegek kezelésére használják. A közelmúltban azonban megállapítást nyert, hogy sok beteg esetében az inzulin hatástalan, és bizonyos esetekben a szervezet allergiás reakcióihoz vezet (ez annak a ténynek köszönhető, hogy az állati inzulin valamilyen mértékben eltér a humán inzulin szerkezetétől, és az emberi test nem fogad el egy idegen hormonot). Ezért egyértelmű, hogy a tudósok feladata, hogy tanulmányozza a humán inzulin kémiai természetét, és megtanulják, hogyan szerezhető be mesterségesen ez a hormon. [C.95]

Szintézist. A fehérjeszintézis kémiai úton történő megvalósítása számos kutató figyelmét felkeltette. A B. Merrifield által kifejlesztett szilárd fázisú szintézis módszere meglehetősen nagy polipeptideket eredményezett. Hasonlóképpen kaptuk meg a hormon inzulint, és ez már tulajdonítható a fehérjék osztályának. Az inzulin esetében a nehezebb feladat két polipeptid lánc egy aktív makromolekulába való csatlakoztatása volt. K. Dickson és A. Wardlow ezzel a feladattal foglalkozott, és megalapozta a fehérjék kémiai szintézisét. Az automatikus szintetizátorok fejlődése ellenére a kémiai fehérjeszintézis módszere nem terjedt el széles körben a technikai korlátok nagy száma miatt. A természetben a kis polipeptideket a megfelelő enzimek segítségével szintetizálják, de a fehérjék nagy része mátrixszintézissel képződik. [C.40]

Jelenleg a Sanger kutatásának köszönhetően tisztázódott az inzulin kémiai jellege. [C.149]

A fenti hormonok és mediátorok lényegesen eltérő kémiai természetűek. Inzulin és szomatomedinek - polipeptidek, antidiuretikus hormon és angiotenzin-peptidek, acetil-kolin és kate- [c.38]

Számos kiemelkedő eredményt értek el a fehérje-kémia terén. Korszerű fizikai-kémiai módszereket fejlesztettek ki aminosavak, peptidek és fehérjék tanulmányozására. Bizonyos fehérje enzimek és hormonok, mint például az adrenokortikotrop hormon, az inzulin, a ribonukleáz, a mioglobin, a hemoglobin, a citokróm c, a lizozim, a kimotripszinogén, a dohány-mozaik vírus fehérje és mások elsődleges szerkezete. A biológiailag aktív fehérjék és peptidek szintézisére sikeresen kidolgozott módszerek. 1963-ban az első nagy molekulatömegű, hormonális fehérje, inzulin szintézisét végeztük, 1969-ben pedig a p1 [bonuclease enzim (124 aminosavmaradék) szintézisét). A mioglobin, hemoglobin, lizozim, kimotripszin, karboxipeptidáz A, ribonukleáz és más fehérjék térbeli szerkezetét vizsgáltuk. Ezek az eredmények - a magas tudományos értékük mellett - óriási gyakorlati jelentőséggel bírnak az orvostudomány, a mezőgazdaság és számos iparág számára. [C.18]

Mindez azonban nem jelenti azt, hogy a szervetlen természetben és az élő sejtekben a kémiai és fizikai folyamatok megvalósításának feltételei és mechanizmusai megegyeznek. A biológiai szervezetek kémia a nem élő rendszerekkel szemben sajátos sajátosságokkal rendelkezik. Egy élő sejt készüléke összehasonlíthatatlanul tökéletesebb, mint az élettelen rendszer, képessége, hogy a szükséges biológiai anyagokat nagymértékben szintetizálja, meghaladja a szintetikus kémikus rendelkezésére álló eszközöket. Ismert, hogy a biokémia legfontosabb eredményeinek - az inzulin kémiai szintézisének - a test szénhidrát anyagcseréjét szabályozó hormonnak a megvalósítása során 228 fázist kellett elvégezni, több tízezer ember órát töltve. Egy élő sejtben a fehérje molekula szintézisét a számítások szerint 2-3 másodperc alatt végezzük. Nem lehet egyetérteni az akadémikus kijelentésével [c.95]

Cink. 2n. A periódusos rendszer csoportjának P kémiai eleme. Atomtömeg 65,37. Kétértékű fém. A természetben főleg kénszén formájában, 7pz és szénszén formájában fordul elő 7nc0z. Tartalmazza a növények, állatok és mikroorganizmusok összetételét. A növények 15-70 mg-ot tartalmaznak c. 1 kg szárazanyagra, az állatok testében - 30-90 mg / kg 1 élőtömegre, a vérben - legfeljebb 9 mg / l-ig. C. a hormon inzulin része. Ez fokozza a karbohidáz aktivitását - egy olyan enzimet, amely szén-dioxidot és vizet bocsát ki. C. koncentrálódik csírasejtekben. A só C. fokozza a gonadotrop hormonok aktivitását. A széntartalom a talajban 25–65 mg / kg között van, beleértve a megművelt növények emészthető m-jét is, 0,03 és 20 mg / kg között (leginkább a podzolikus talajokban és nagyon kevés semleges chernozemben és a chernozemben. enyhén lúgos gesztenye, barna talaj és szürke talaj). Lásd Zinko- [p.354]

Lásd az oldalakat, ahol az inzulin kémiai jellege kifejezés szerepel: [c.42] [c.233] [c.282] [c.573] [c.344] [c.3] Biológiai kémia 3. kiadás (1960) - [c 0,187]

Biological Chemistry Edition 4 (1965) - [98. o.]

Inzulin, kémiai természet és hatásmechanizmus az anyagcsere folyamatok szabályozásában.

Az inzulin - serkenti a glikogén szintézist és a glükóz felhasználást, a zsírok és a fehérjék szintézisét.

Az inzulin fő célszervei a máj, az izmok és a zsírszövet.

Az inzulin kötődése a receptorhoz felgyorsítja a glükóz molekulák és néhány aminosav, Ca ++ és K + ion aktív transzportját a sejtbe.

Ennek következtében csökken a glükóz (hipoglikémia), az aminosavak, a zsírsavak, a glicerin és a kálium ionok koncentrációja a vérben.

Sok szövetnek szüksége van inzulinra a glükóz sejtekbe való átviteléhez. Ezzel kapcsolatban csak agysejtek jelentenek kivételt.

A májban az inzulin indukálja a hexokináz, a glikogén szintáz szintézisét, a pentóz ciklus legfontosabb enzimét, a Krebs-ciklust,

lipidszintézist biztosító enzimek.

Ennek eredményeként a májban szintetizált lipoproteinek és más fehérjék szintje nő.

Izomokban, inzulinban, valamint a glikogén és a fehérjék fokozott szintézisében,

fokozza a glükóz és az aminosavak oxidációját, az oxidatív foszforiláció és az ATP szintézis folyamatát.

A zsírsejtekben az inzulin csökkenti a foszfolipázok és lipázok aktivitását, és indukálja a lipidogenezis enzimek szintézisét,

pentóz ciklus és glikolitikus oxigenizáció,

ezáltal felgyorsítja a lipidszintézist szénhidrátokból és ketogén aminosavakból.

Általában az inzulin szabályozza a szénhidrát, lipid, fehérje és ásványi anyagcsere kapcsolatát.

Az inzulin fontos szerepet játszik számos szövet (szamármirigy, csont, prosztata) differenciálódásában.

Ha az inzulin elégtelen termelése megzavarja a szénhidrát, a lipid, a fehérje és az ásványi cserék szabályozását, és ennek következtében a diabetes mellitus (diabetes mellitus) alakul ki

A cukorbetegség fő tünetei a hiperglikémia (hyperglucosemia) és a glikozuria, a ketonémia és a ketouriya, a poliuria és a polidipszia, az acidózis.

A stabil hiperglükozémia következményei a fehérjék glikolizációjának növekedése, ami biológiai funkciók károsodásához vezet.

Tehát a hemoglobin glükozilációja az oxigén affinitásának csökkenéséhez vezet. Károsodik a szövetek oxigénellátása.

A glikolizált fehérjék magas szintje növeli a vér viszkozitását, ami gátolja a kapilláris szint vérkeringését.

A vesékben a glikoproteinek, a proteoglikánok és a kollagén glikoziláció felhalmozódása a vese glomerulusok kapillárisainak bazális membránjainak elzáródását és elzáródását okozza.

Hasonló változások történnek a retinában.

A retina duzzanata és vérzése diabéteszes betegekben vakságot okoz.

A vérben lévő magas glükózkoncentráció a glükóz szorbit- és fruktóz-konvertálására szolgáló speciális módszert tartalmaz.

Különösen nehezen kezdődik az artériás falak, az eritrociták, a szem lencséje és a retina, a vese glomerulusok kapilláris sejtjeiben, a herékben, Schwann sejtekben.

A szorbit felhalmozódása, amely nem jut be a sejtmembránokba, a sejtek ozmotikus duzzadásához vezet, ami diszfunkcióhoz és halálhoz vezethet.

Az inzulin a legfiatalabb hormon.

struktúra

Az inzulin olyan fehérje, amely két A peptidláncból (21 aminosav) és B (30 aminosavból) áll, amelyet diszulfidhidak kötnek össze. Összességében 51 aminosav van az érett humán inzulinban, és molekulatömege 5,7 kDa.

szintézis

Az inzulint a hasnyálmirigy β-sejtjeiben preproinsulin formájában szintetizálják, amelynek N-végén a terminális 23-aminosav szignálszekvencia, amely a teljes molekula vezetőjeként szolgál az endoplazmatikus retikulum üregébe. Itt a terminális szekvenciát azonnal levágjuk, és a proinsulint a Golgi készülékbe szállítjuk. Ebben a szakaszban az A-lánc, a B-lánc és a C-peptid jelen van a proinsulin molekulában (a csatlakozás az összekötő). A Golgi készülékben a proinsulin szekréciós granulátumba van csomagolva a hormon "érleléséhez" szükséges enzimekkel együtt. Mivel a granulátumok a plazmamembránba kerülnek, diszulfid hidak képződnek, a C-peptid kötőanyagot (31 aminosavat) kivágjuk és a végső inzulinmolekulát alakítjuk ki. A kész granulátumban az inzulin kristályos állapotban van, egy hexamer formában, amely két Zn 2+ ion részvételével képződik.

Inzulin-szintézis-rendszer

A szintézis és a szekréció szabályozása

Az inzulin szekréció folyamatosan jelentkezik, és a β-sejtekből felszabaduló inzulin körülbelül 50% -a semmilyen módon nem kapcsolódik az élelmiszer-bevitelhez vagy más hatásokhoz. A nap folyamán a hasnyálmirigy kb.

Az inzulin szekréció fő ösztönzője a vér glükózkoncentrációjának megnövekedése 5,5 mmol / l felett, a maximális szekréció 17-28 mmol / l. Ennek a stimulációnak a sajátossága az inzulin szekréció kétfázisú növekedése:

  • Az első fázis 5-10 percig tart, és a hormonkoncentráció 10-szeresére nőhet, ezután csökken a mennyisége.
  • A második fázis kb. 15 perccel a hiperglikémia kialakulása után kezdődik, és az egész periódus alatt folytatódik, ami a hormon szintjének 15-25-szeres növekedéséhez vezet.

Minél hosszabb a glükóz vérkoncentrációja, annál nagyobb a β-sejtek száma az inzulin szekrécióhoz.

Az inzulinszintézis indukciója a sejtbe a glükóz behatolásától az inzulin mRNS transzlációjáig terjed. Ezt az inzulin gén transzkripciójának növekedése, az inzulin mRNS stabilitásának növekedése és az inzulin mRNS transzlációjának növekedése szabályozza.

Az inzulin szekréció aktiválása

1. Miután a glükóz behatol a β-sejtekbe (GluT-1 és GluT-2), a hexokináz IV-vel (glükokináz, alacsony glükóz affinitással) foszforilálódik,

2. Ezután a glükózt aerob oxidálja, míg a glükóz oxidációs sebessége lineárisan függ a mennyiségétől,

3. Ennek eredményeként az ATP felhalmozódik, amelynek mennyisége közvetlenül függ a vérben lévő glükóz koncentrációjától is.

4. Az ATP felhalmozódása stimulálja az ionos K + csatornák bezárását, ami membrán depolarizációhoz vezet,

5. A membrán depolarizációja a potenciálisan függő Ca 2+ csatornák megnyitásához és a Ca 2+ ionok beáramlásához vezet,

6. A bejövő Ca 2+ ionok aktiválják a foszfolipáz C-t, és aktiválják a kalcium-foszfolipid jelátviteli mechanizmust DAG és inozit-trifoszfát (IF3)

7. Az IF megjelenése3 a citoszolban Ca 2+ csatornákat nyit az endoplazmatikus retikulumban, ami felgyorsítja a Ca 2+ ionok felhalmozódását a citoszolban,

8. A Ca 2+ ionok koncentrációjának éles növekedése a sejtben a szekréciós granulátumok plazmamembránba történő átviteléhez, a fúzióhoz és az érett inzulin kristályok exocitózisához vezet,

9. Ezután a kristályok lebomlása, a Zn 2+ ionok elválasztása és az aktív inzulin molekulák felszabadulása a véráramba.

Az inzulinszintézis intracelluláris szabályozása a glükóz részvételével

A leírt vezetőmechanizmust számos más tényező, például aminosavak, zsírsavak, gyomor-bélrendszeri hormonok és más hormonok, idegrendszeri szabályozás befolyásolhatja.

Az aminosavak közül a lizin és az arginin leginkább befolyásolja a hormon kiválasztását. De önmagukban szinte nem stimulálják a szekréciót, hatásuk a hiperglikémia jelenlététől függ, vagyis a szubsztitúciótól függ. az aminosavak csak fokozzák a glükóz hatását.

A szabad zsírsavak szintén olyan tényezők, amelyek stimulálják az inzulin szekréciót, de csak glükóz jelenlétében. Amikor a hipoglikémia ellentétes hatást fejt ki, elnyomja az inzulin gén expresszióját.

A logikus az inzulinszekréció pozitív érzékenysége a gyomor-bélrendszer hormonjainak hatására - inkretinek (enteroglukagon és glükóz-függő inzulinotróp polipeptid), kolecisztokinin, szekretin, gasztrin, gyomor-gátló polipeptid.

A szomatotróp hormon, az ACTH és a glükokortikoidok, az ösztrogének, a progesztinek hosszabb ideig tartó inzulinszekréciójának növelése klinikailag fontos és bizonyos mértékig veszélyes. Ez növeli a β-sejtek kimerülésének kockázatát, az inzulinszintézis csökkenését és az inzulinfüggő diabetes mellitus előfordulását. Ez megfigyelhető, ha ezeket a hormonokat a terápiában vagy a hiperfunkciójukhoz kapcsolódó patológiákban alkalmazzák.

A hasnyálmirigy β-sejtek idegrendszeri szabályozása magában foglalja az adrenerg és a kolinerg szabályozást. Bármilyen stressz (érzelmi és / vagy fizikai terhelés, hipoxia, hipotermia, sérülések, égések) növeli a szimpatikus idegrendszer aktivitását és gátolja az inzulin szekrécióját az α aktiválása miatt.2-adrenerg receptorok. Másrészt a β stimulációja2-az adrenoreceptor fokozott szekrécióhoz vezet.

Az inzulin szekréciót az n.vagus is növeli, ami viszont a hypothalamus, amely érzékeny a vércukorszint koncentrációjára, irányítása alatt áll.

célpont

Az inzulin receptorok megtalálhatók a szervezet szinte minden sejtjén, kivéve az idegsejteket, de különböző mennyiségekben. Az idegsejtek nem rendelkeznek inzulin receptorokkal, mert ez utóbbi egyszerűen nem hatol át a vér-agy gáton.

Az inzulin receptor egy olyan glikoprotein, amely két dimerből áll, amelyek mindegyike α- és β-alegységekből áll (αβ).2. Mindkét alegységet a 19. kromoszóma egy génje kódolja, és egyetlen prekurzor részleges proteolízise eredményeként alakul ki. A receptor felezési ideje 7-12 óra.

Amikor az inzulin kötődik a receptorhoz, a receptor konformációja megváltozik, és kötődnek egymáshoz, mikroaggregátumokat képezve.

Az inzulin kötődése a receptorhoz foszforilációs reakciók enzimatikus kaszkádját indítja el. Először is, az autofoszforilezett tirozinmaradékok a receptor intracelluláris doménjén. Ez aktiválja a receptort, és az inzulin receptor szubsztrát (SIR, vagy gyakrabban az angol inzulin receptor szubsztrátból származó IRS) szerinmaradékainak foszforilációjához vezet. Négyféle ilyen IRS - IRS - 1, IRS - 2, IRS - 3, IRS - 4. Az inzulin receptor szubsztrátok közé tartoznak a Grb-1 és a Shc fehérjék is, amelyek eltérnek az IRS aminosav-szekvenciától.

Két mechanizmus az inzulin hatásainak megvalósítására

További események két területre oszthatók:

1. A foszfoinozitol-3-kinázok aktiválásával kapcsolatos folyamatok - elsősorban a fehérjék, szénhidrátok és lipidek metabolizmusának metabolikus reakcióit szabályozzák (az inzulin gyors és nagyon gyors hatásai). Ez magában foglalja a glükóz transzporterek aktivitását és a glükóz felszívódását szabályozó folyamatokat is.

2. A MAP kináz enzimek aktivitásával kapcsolatos reakciók - általában kontrollálják a kromatin aktivitást (az inzulin lassú és nagyon lassú hatásai).

Azonban ez az alosztály feltételes, mivel vannak olyan enzimek a sejtben, amelyek érzékenyek mindkét kaszkádút aktiválására.

A foszfatidil-inozitol-3-kináz aktivitásával kapcsolatos reakciók

Az aktiválás után az IRS-fehérje és számos segédfehérje hozzájárul a foszfoinozitol-3-kináz-szabályozó p85-t tartalmazó heterodimer enzim rögzítéséhez (a név az MM fehérjéből származik, 85 kDa) és a katalitikus p110 alegységből a membránon. Ez a kináz foszforilálja a membránfoszfatidil-inozitol-foszfátokat a 3. helyen a foszfatidil-inozitol-3,4-difoszfátra (PIP).2) és a foszfatidil-inozitol-3,4,5-trifoszfát (PIP) előtt3). Úgy tekinthető, mint egy pip3 az inzulin hatására más elemek számára membrán-horgonyként működhet.

A foszfatidilinozitol-3-kináz hatása a foszfatidil-inozitol-4,5-difoszfátra

Ezeknek a foszfolipideknek a képződése után aktiválódik a protein-kináz PDK1 (3-foszfoinozitidfüggő protein kináz-1), amely a DNS-protein-kinázzal (DNS-PK, angol-DNS-függő protein kináz, DNS-PK) kétszer foszforilálódik a protein-kináz B-vel. AKT1, angol RAC-alfa szerin / treonin-protein kináz), amely PIP-hez csatlakozik a membránhoz3.

A foszforiláció aktiválja a fehérje-kináz B-t (AKT1), elhagyja a membránt és mozog a citoplazmába és a sejtmagba, ahol foszforilál számos célfehérjét (több mint 100 darab), ami további sejtválaszot biztosít:

Foszfoinozitol 3-kináz inzulin hatásmechanizmusa
  • különösen a protein kináz B (AKT1) hatása vezet a GluT-4 glükóz transzporterek mozgásához a sejtmembránra és a glükóz felszívódására a miociták és az adipociták által.
  • az aktív protein kináz B (AKT1) például foszfodiészterázt (PDE) foszforilál és aktivál, amely a cAMP-t AMP-re hidrolizálja, így a cAMP koncentrációja a célsejtekben csökken. Mivel a cAMP részvételével aktiválódik a protein-kináz A, amely stimulálja a glikogén TAG-lipázt és a foszforilázt, az adipociták inzulin hatására, a lipolízis elnyomódik, és a májban a glikogenolízis megáll.
Foszfodiészteráz aktivációs reakciók
  • Egy másik példa a protein kináz B (AKT) hatása a glikogén szintáz kinázra. Ezen kináz foszforilációja inaktiválja azt. Ennek eredményeként nem képes glikogén szintázra hatni, foszforilálni és inaktiválni. Így az inzulin hatása a glikogén szintáz aktív formában való visszatartásához és a glikogén szintéziséhez vezet.

A MAP kináz útvonal aktiválásával kapcsolatos reakciók

Ennek az útnak a kezdetén egy másik inzulin receptor szubsztrát jön létre - a Shc fehérje (Src (transzformált fehérjét 1 tartalmazó homológia 2 domén), amely az aktivált (autofoszforilált) inzulin receptorhoz kötődik. Ezután a Shc-fehérje kölcsönhatásba lép a Grb-fehérjével (a növekedési faktor receptorhoz kötött fehérjével), és arra kényszeríti, hogy csatlakozzon a receptorhoz.

Szintén a membránban folyamatosan jelen van a Ras fehérje, amely nyugodt állapotban van a GDP-hez. A Ras fehérje közelében vannak "segéd" fehérjék - a GEF (eng. GTF cserefaktor) és az SOS (eng. Sonless of sevenless) és a fehérje GAP (eng. GTPase aktiváló faktor).

A Shc-Grb fehérje komplex képződése aktiválja a GEF-SOS-GAP csoportot, és a GDP fehérjét GTP-vel helyettesíti a Ras fehérjében, ami aktiválja (a Ras-GTP komplex) és a jelátvitel a Raf-1 protein kinázhoz.

A protein-kináz aktiválásakor a Raf-1 kötődik a plazmamembránhoz, foszforilálja a további kinázokat tirozin, szerin és treonin maradékokon, és egyidejűleg kölcsönhatásba lép az inzulinreceptorral.

Ezután aktivált Raf-1 foszforilál (aktiválja) a MAPK fehérje-kinázját (angol mitogén-aktivált protein kináz, más néven MEK, angol MAPK / ERK kináz), amely viszont foszforilálja a MAPK enzimet (MAP kináz, vagy ERK, angol extracelluláris jelszabályozott kináz).

1. A MAP-kináz aktiválása után közvetlenül vagy további kinázokon keresztül foszforilálja a citoplazmatikus fehérjéket, megváltoztatva aktivitását, például:

  • az A2 foszfolipáz aktiválása az arachidonsav foszfolipidekből történő eltávolítását eredményezi, amelyet ezután eikozanoidokká alakítanak,
  • a riboszomális kináz aktiválása fehérje transzlációt vált ki,
  • a fehérje foszfatázok aktiválása számos enzim defoszforilációjához vezet.

2. Nagyon nagy léptékű hatás az inzulin jel átadása a magra. A MAP-kináz egymástól függetlenül foszforilál és ezáltal számos transzkripciós faktorot aktivál, biztosítva az osztás, differenciálódás és más celluláris válaszok szempontjából fontos gének olvasását.

MAP-függő út az inzulinhatásokra

Ennek a mechanizmusnak az egyik fehérje a CREB transzkripciós faktor (eng. CAMP válaszelem-kötő fehérje). Inaktív állapotban a faktor defoszforilálódik és nem befolyásolja a transzkripciót. Aktiváló jelek hatására a faktor bizonyos CRE-DNS-szekvenciákhoz kötődik (eng. CAMP-válaszelemek), erősíti vagy gyengíti a DNS-ből származó információk olvasását és végrehajtását. A MAP-kináz út mellett a faktor érzékeny a protein kináz A-val és a kalcium-kalmodulinnal kapcsolatos jelátviteli útvonalakra.

Az inzulin hatásának sebessége

Az inzulin biológiai hatásait a fejlettség aránya osztja:

Nagyon gyors hatások (másodpercek)

Ezek a hatások a transzmembrán szállítások változásaihoz kapcsolódnak:

1. Na + / K + -ATPázok aktiválása, ami a Na + ionok felszabadulását és a K + ionok bejutását a sejtbe vezet, ami az inzulin-érzékeny sejtek membránjainak hiperpolarizációjához vezet (kivéve a hepatocitákat).

2. A Na + / H + hőcserélő aktiválása sok sejt citoplazmatikus membránján és a H + ionok sejtből való kilépése Na + ionok cseréjében. Ez a hatás fontos a 2. típusú diabetes mellitusban a magas vérnyomás patogenezisében.

3. A membrán Ca 2+ -ATPázok gátlása a sejt citoszoljában lévő Ca 2+ ionok késleltetéséhez vezet.

4. A GluT-4 myociták és a glükóz transzporterek adipocitáinak membránjára lépjen ki, és a sejtbe a glükóz transzport mennyiségének 20–50-szeresére nő.

Gyorshatások (perc)

A gyors hatások a metabolikus enzimek és a szabályozó fehérjék foszforilációjának és defoszforilációjának sebességének változásai. Ennek eredményeként a tevékenység növekszik.

  • glikogén szintáz (glikogén tárolás), t
  • glükokináz, foszfofruktokináz és piruvát kináz (glikolízis),
  • piruvát-dehidrogenáz (acetil-SkoA);
  • HMG-Scoa reduktáz (koleszterin szintézis), t
  • acetil-SCA-karboxiláz (zsírsav-szintézis),
  • glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz (pentóz-foszfát út), t
  • foszfodiészteráz (az adrenalin, glukagon stb. hormonizáló hatásainak megszüntetése).

Lassú hatások (perctől óráig)

Lassú hatás a fehérjék génjeinek transzkripciós sebességének változása, amely a sejtek metabolizmusáért, növekedéséért és megoszlásáért felelős, például:

1. Az enzimszintézis indukálása

  • glükokináz és piruvát kináz (glikolízis),
  • ATP-citrát-liáz, acetil-SCA-karboxiláz, zsírsav-szintáz, citoszol malát-dehidrogenáz (zsírsavak szintézise),
  • glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz (pentóz-foszfát út), t

2. Az mRNS-szintézis visszaszorítása, például a PEP-karboxi-kaáz (glükoneogenezis) esetében.

3. Növeli az S6 riboszomális fehérje szérum foszforilációját, amely támogatja a transzlációs folyamatokat.

Nagyon lassú hatások (óra-nap)

Nagyon lassú hatások a mitogenezist és a sejtek szaporodását eredményezik. Például ezek a hatások közé tartozik

1. A szomatomedin szintézisének növekedése a növekedési hormontól függően.

2. Növelje a szomatomedin szinergizmusában a sejtek növekedését és szaporodását.

3. A sejtek áthelyezése a G1 fázisból a sejtciklus S fázisába.

patológia

alulműködése

Inzulin-függő és inzulin-függő diabetes mellitus. Ezeknek a patológiáknak a diagnosztizálására a klinikán aktívan alkalmazzák a stresszteszteket és az inzulin és a C-peptid koncentrációjának meghatározását.

40 év után racionálisan növekszik: tanácsok a nők számára

Teljes hasnyálmirigy-nekrózis, hemorrhagiás és részösszeg